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全球范圍內(nèi)，男性的癌癥發(fā)病率和死亡率高于女性，預(yù)后較差，在多種非生殖性散發(fā)性癌癥中，癌癥的性別差異十分顯著。近日，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子p53是造成這一差異的重要原因。同時(shí)，該發(fā)現(xiàn)也解釋了癌癥治療作用的性別差異。原文發(fā)表于頂級(jí)期刊《Nature Communications》。
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p53是一種腫瘤抑制因子（TP53），p53突變會(huì)導(dǎo)致抑癌功能的喪失與促癌作用的發(fā)生，增強(qiáng)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，并加速腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥。
男性p53的突變頻率高于女性，p53突變的患者臨床預(yù)后差。
與女性相比，男性更易受到X染色體基因改變的影響，位于X染色體的p53負(fù)調(diào)節(jié)因子的高表達(dá)與存活率降低相對(duì)應(yīng)。
具有抑制腫瘤能力的基因在女性中的表達(dá)高于男性，使女性獲得獨(dú)特的保護(hù)。
腫瘤抑制因子p53
p53基因在腫瘤抑制中起關(guān)鍵作用，具有DNA修復(fù)、阻滯細(xì)胞周期、維持基因組穩(wěn)定、抑制腫瘤血管生成、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡等作用。在人體發(fā)生的所有惡性腫瘤中，一半以上會(huì)出現(xiàn)p53基因的突變或缺失。P53的活性和表達(dá)通常受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)，p53突變不僅剝奪了其腫瘤抑制能力，而且賦予了其新的促癌特性。
圖1：p53信號(hào)通路
圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)2
男性p53突變頻率高于女性
研究者納入美國(guó)人群最常見(jiàn)的13種非生殖細(xì)胞性癌癥，分析Tp53突變頻率的性別差異，并以14年為基線衡量生存期。結(jié)果顯示：在12種癌癥中，p53突變?cè)谀行灾械念l率高于女性(圖2a)，且p53突變的患者生存期明顯縮短(Log-rank檢驗(yàn);p= 0.0002，圖2b)，研究者表示在腎透明細(xì)胞癌（KIRC）中未檢測(cè)到顯著性別差異，可能是因?yàn)镵IRC極低的p53突變發(fā)生率。
13種癌癥：食道癌（ESCA），肝細(xì)胞癌（LIHC），膀胱尿路上皮癌（BLCA），頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSC），肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC），皮膚黑素瘤（SKCM），低度神經(jīng)膠質(zhì)瘤（LGG），直腸腺癌（READ），胃腺癌（STAD），結(jié)腸腺癌（COAD），胰腺癌（PAAD）和肺腺癌（LUAD）和，腎透明細(xì)胞癌（KIRC）。
圖2：12種癌癥中，男性p53突變發(fā)生率高于女性，例外KIRC以虛線框標(biāo)出
圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)1
X染色體與p53
基因位于染色體上，人類(lèi)共有23對(duì)染色體，22對(duì)常染色體+1對(duì)性染色體（男性：XY染色體，女性XX染色體）。位于X染色體上的許多基因與p53相關(guān)，研究者發(fā)現(xiàn)X染色體上的一個(gè)基因集（gene set），命名為“p53-STRING”，包含90個(gè)基因，鑒定出其中50個(gè)基因與p53的功能關(guān)聯(lián)。
遺傳信息的表達(dá)過(guò)程：基因→mRNA→蛋白質(zhì)。在女性中，超過(guò)一半的X染色體基因突變沒(méi)有轉(zhuǎn)錄成相應(yīng)的mRNA，而在男性，大多數(shù)基因突變都轉(zhuǎn)錄為mRNA中進(jìn)行信息傳遞。因此，男性更易受到X染色體上基因突變的影響。研究還發(fā)現(xiàn)位于X染色體的p53負(fù)調(diào)節(jié)因子的高表達(dá)與存活率降低相對(duì)應(yīng)。
女性具有雙重癌癥保護(hù)
與男性相比，女性表達(dá)的X連鎖基因突變比例要低得多，這在p53-STRING中尤為突出。女性由此獲得第一層癌癥保護(hù)，患癌風(fēng)險(xiǎn)低。
與男性相比，女性的許多p53-STRING集基因的表達(dá)升高，這些基因被證明具有抑制腫瘤的能力。女性由此獲得第二層癌癥保護(hù)，抑癌能力強(qiáng)。
洋蔥小結(jié)
研究從三個(gè)方面揭示了p53對(duì)癌癥性別差異的影響，并發(fā)現(xiàn)了位于X染色體與p53功能相關(guān)的p53-STRING。研究也為未來(lái)癌癥的治療提供了新思路，男性和女性癌癥患者可受益于不同的治療選擇、癌癥監(jiān)測(cè)和預(yù)防。
參考文獻(xiàn)
[1] Haupt S,Caramia F,Herschtal A,et al.Identification of cancer sex-disparity in the functional integrity of p53 and its X chromosome network.Nat Commun 2019;10:5385.DOI:10.1038/s41467-019-13266-3
[2] 王玉玲,蘇永南,暴亞鋒等.靶向突變 p53 的小分子藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2018 Mar;34(3):321-324.
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